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6 가지 전사 인자를 사용하여 심근 세포에 대한 성인 지방 세포의 직접 재 프로그래밍
키 포인트
- 지방 유래 재생 세포 (ADRC)는 골수 중간 엽 줄기 세포와 유사한 특성을 갖는 피하 지방 조직의 줄기 세포이며 심근 관류 결함 환자의 치료에서 줄기 및 재생 세포의 약속 공급원이 될 것입니다
- Nagoya University 배트맨 토토원과 동료들은 이전에 임상 결과를보고했는데, 임상 결과를보고했는데, 임상 적 ADRC 이식이 임상 사지 허혈 환자에게 안전하고 효과적이었고 혈관 생성을 촉진하고 조직을 억제하는 능력을 통해 손상된 조직을 복구 할 수있었습니다 (Ref 1)
- 본 배트맨 토토에서 배트맨 토토팀은 심근 세포로 분화하기 위해 ADRC의 직접 재 프로그래밍에 초점을 맞추고 허혈성 심장에 유도 된 ADRC의 심장 재생 효과를 조사했습니다
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- 생체 내, 6F-ADRC를 마우스 급성 심근 감염된 조직으로의 주사, 생존율, 분수 단축 및 경색 흉터 영역의 감소를 초래했습니다
- 줄기 세포 공급원 중에서 ADRC는 상대적으로 수확이 쉽고 종양 형성이 낮으며 안전성과 윤리적 문제가 거의없는 것으로 간주됩니다 (참조 2) 그들은 심장 재생 치료를위한 새로운 옵션으로 ADRC의 직접 재 프로그래밍을 계속 조사하고 있습니다
요약
지방 유래 재생 세포 (ADRC)가 중간 계통 계통 세포로 분화 될 수 있다는 것은 널리 허용된다 그러나, 성인 ADRC를 성숙한 심근 세포로 재 프로그래밍하는 것은 어려운 일이다 배트맨 토토팀은 렌티 바이러스 유전자 전달을 사용하여 직접 재 프로그래밍을 통해 ADRC에서 심근 분화의 유도를 조사했다 먼저, 이들은 RNA 시퀀싱을 수행함으로써 후보 전사 인자를 확인하고 궁극적으로 6 가지 독특한 인자 (BAF60C, GATA4, GATA6, KLF15, MEF2A 및 MYOCD)의 조합이 성인 알파-미오르 체 쇄 GFP (vemoter-df-df) GFP (vemoter-df-df) GFP (GFP)로부터 분리 된 ADRC에서 효과적으로 강화 된 녹색 형광 단백질 (GFP)을 발현 할 수 있음을 확인했다 형질 전환 마우스 6 가지 인자 (6F-ADRC)에 의해 유도 된 GFP- 양성 ADRC는 다수의 심장 유전자를 발현하고 생물 정보 분석에서 심장 분화를 나타냈다 더욱이, 생체 내에서 급성 심근 경색 조직으로의 6F-ADRC의 주사는 생존율, 분획 단축 및 경색 흉터 영역의 감소를 초래 하였다 이 배트맨 토토는 성인 ADRC를 심근 세포로 직접 재 프로그래밍하는 대안적인 방법을 제공합니다
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배트맨 토토 배경
World Health Organization (WHO)은 세계 최대의 살인자는 2000 년 이래로이 질병의 가장 큰 증가는 2019 년에 2 백만에서 80 만 명 이상의 사망자가 증가하고 있다고 말했다이 과제에서 배트맨 토토팀은 심기 및 사전 세포를 포함한 Stem과 사전 세포를 사용하여 재생 치료를 배트맨 토토하고있다 배트맨 토토팀은 이전에 상이한 세포 유형의 이동을 지시하는 케모카인 인 간질 세포 유래 인자 1 (SDF-1)이 이식 된 ADRC에 의해 분비되어 수용자 세포의 이동을 지시함으로써 뒷다리 허혈의 회복을 촉진한다고보고했다 (참조 3) 마우스 심근 경색 (MI) 모델에서, 혈관 생성 촉진 인자 혈관 내피 성장 인자 (VESGF) 및 기본 섬유 아세포 성장 인자 (BFGF)의 파라 크린 효과는 이식 된 ADRCS 약속 된 혈관 생성으로부터의 유사성 성능을 감소 시켰으며, 유사성을 억제하고, 반드시 형성 된 유사성 및 상계도를 감소 시켰다고보고되었다 4) 그들은 또한 임상 결과를보고했으며,자가 ADRC 이식이 임계 사지 허혈 환자에서 안전하고 효과적이며 혈관 신생을 촉진하고 조직 주사를 억제하는 능력을 통해 손상된 조직을 복구 할 수있는 임상 결과를보고했습니다 (참조 1) 배경을 바탕으로 배트맨 토토팀은 ADRC의 새로운 직접 프로그래밍 방법을 사용하는 배트맨 토토를 수행했습니다
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배트맨 토토 결과
배트맨 토토 팀은 성인 마우스 ADRC 및 E115 배아 마우스 심장의 RNA 시퀀싱을 수행하여 ADRC를 심근 세포로 변환하기위한 전사 인자의 독특한 조합을 찾았습니다 E115 마우스 심장에서 유의하고 유의하게 발현 된 유전자 중에서, 주석 분석에 의해 15 개의 심근 특이 적 전사 인자를 확인 하였다 이 15 가지 요인 중, 배트맨 토토자들은 6 가지 독특한 요인 (BAF60C, GATA4, GATA6, KLF15, MEF2A 및 MYOCD)의 조합이 ADRC를 세포 (6F-ADRC)와 같은 심근 세포로 효과적으로 구별 할 수 있음을 발견했습니다 면역 세포 화학 염색은 αMHC-GFP 단백질을 발현하는 유도 된 6F-ADRCS가 육종 α- 액틴에 대해 양성인 것으로 나타났다 그들은 번역 3 주 후에 수집 된 GFP 양성 6F-ADRC에 대한 RNA 시퀀싱을 수행 하였다 이 분석은 MYH6, ACTC1 및 TNNT2를 포함한 다양한 심장 유전자가 129 주 C57BL/6J 성인 심실 심근 세포의 발현과 유사하게 GFP+6F-ADRC에서 고도로 발현되었음을 보여 주었다 이들은 또한 단일 세포 RNA 시퀀싱을 수행하고 GFP 발현 클러스터의 존재가 MyH6, ActC1 및 TnNT2 클러스터와 동일한 분포를 갖는 것을 보여 주었다 종합하면, GFP+6F-ADRC는 유전자 발현 패턴에서 심근 세포와 유사한 특성을 갖는다
다음으로, 배트맨 토토팀은 6F-ADRCS 이식이 MI의 급성 및 만성 단계에 미치는 영향에 의해 심장 기능적 회복에 기여할 수 있는지 조사했다 그들은 바이러스 유도 후 1 주일 후 6F-ADRC를 수확하여 급성 MI 마우스 심장에 주사했으며, 왼쪽 전방 하강 동맥 (LAD)은 세포 이식 전에 결찰되었다 생존율은 6F-ADRCS 임플란트 그룹에서 유도되지 않은 ADRC (Control ADRC) 그룹과 비교하여 개선되었다 심 초음파 검사는 세포 이식 후 7, 14, 21 및 28 일에 수행되었다 후에 6F-ADRC와 대조군 ADRCS 치료 그룹 사이의 좌심실 분획 단축 (LVF)의 차이가 시간이 지남에 따라 점차 명확 해졌으며 통계적으로 6F-ADRC 치료 그룹에서 통계적으로 지속되었다는 것을 보여 주었다 Control ADRCS 그룹보다 6F-ADRCS 그룹에서 면적이 크게 감소했습니다
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다음으로, 배트맨 토토팀은 6F-ADRCS 이식이 MI의 급성 및 만성 단계에 미치는 영향에 의해 심장 기능적 회복에 기여할 수 있는지 조사했다 그들은 바이러스 유도 후 1 주일 후 6F-ADRC를 수확하여 급성 MI 마우스 심장에 주사했으며, 왼쪽 전방 하강 동맥 (LAD)은 세포 이식 전에 결찰되었다 생존율은 6F-ADRCS 임플란트 그룹에서 유도되지 않은 ADRC (Control ADRC) 그룹과 비교하여 개선되었다 심 초음파 검사는 세포 이식 후 7, 14, 21 및 28 일에 수행되었다 후에 6F-ADRC와 대조군 ADRCS 치료 그룹 사이의 좌심실 분획 단축 (LVF)의 차이가 시간이 지남에 따라 점차 명확 해졌으며 통계적으로 6F-ADRC 치료 그룹에서 통계적으로 지속되었다는 것을 보여 주었다 Control ADRCS 그룹보다 6F-ADRCS 그룹에서 면적이 크게 감소했습니다
배트맨 토토 요약 및 미래 관점
배트맨 토토원 팀은 6 개의 전사 인자가 ADRC를 심장 계통 세포로 번역 할 수있는 새로운 방법을보고했습니다 그들은 또한 Mi에 이식된다면 Mi 경계 영역 주위에 새겨진 6f-ADRC가 심근 세포의 특성을 유지하면서 LV 리모델링 및 혈관 신생 효과에 의한 심장 기능의 손상을 방지 할 수있는 동안 더 오랜 시간 동안 머무를 수 있다고 표현했다 ADRC는 수확이 비교적 쉽고 종양 형성이 낮으며 안전성과 윤리적 문제가 거의없는 것으로 간주됩니다 이 배트맨 토토의 결과가 ADRC의 직접 재 프로그래밍을 통해 새로운 심장 재생 요법의 확립으로 이어질 것으로 기대됩니다
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참조
[1] Katagiri T, Kondo K, Shibata R, Hayashida R, Shintani S, Yamaguchi S, Shimizu Y, Unno K, Kikuchi R, Kodama A, Takanari K, Kamei Y, Komori K, Murohara T Therapeutic angiogenesis using autologous adipose-derived 일본의 임상 사지 허혈 환자의 재생 세포 : 임상 파일럿 배트맨 토토 공상 과학 2020; 10 : 16045
https : //doiorg/101038/s41598-020-73096-y
[2] Suzuki J, Shimizu Y, Tsuzuki K, Pu Z, Narita S, Yamaguchi S, Katagiri T, Iwata E, Masutomi T, Fujikawa Y, Shibata R, Murohara T 세포 요법으로 치료 혈관 신생 Am J Physiol-Heart C 2021; 320 : H447 – H457
https : //doiorg/101152/ajpheart005642020
[3] Kondo K, Shintani S, Shibata R, Murakami H, Murakami R, Imaizumi M, Kitagawa Y, Murohara T 지방 유래 재생 세포의 이식은 허혈 유발 혈관 생성을 향상시킵니다 동맥 경화증 혈전증 VASC 생물학 2009; 29 : 61–66
https : //doiorg/101161/atvbaha108166496
[4] Ishii M, Shibata R, Shimizu Y, Yamamoto T, Kondo K, Inoue Y, Ouchi N, Tanigawa T, Kanemura N, Ito A, Honda H, Murohara T 다층 적응 형 재생성 세포 세포에 의해 생성 된 신규성 재생성 세포 세포 경색 int J cardiol 2014; 175 : 545–553
https : //doiorg/101016/jijcard201406034
[1] Katagiri T, Kondo K, Shibata R, Hayashida R, Shintani S, Yamaguchi S, Shimizu Y, Unno K, Kikuchi R, Kodama A, Takanari K, Kamei Y, Komori K, Murohara T Therapeutic angiogenesis using autologous adipose-derived 일본의 임상 사지 허혈 환자의 재생 세포 : 임상 파일럿 배트맨 토토 공상 과학 2020; 10 : 16045
https : //doiorg/101038/s41598-020-73096-y
[2] Suzuki J, Shimizu Y, Tsuzuki K, Pu Z, Narita S, Yamaguchi S, Katagiri T, Iwata E, Masutomi T, Fujikawa Y, Shibata R, Murohara T 세포 요법으로 치료 혈관 신생 Am J Physiol-Heart C 2021; 320 : H447 – H457
https : //doiorg/101152/ajpheart005642020
[3] Kondo K, Shintani S, Shibata R, Murakami H, Murakami R, Imaizumi M, Kitagawa Y, Murohara T 지방 유래 재생 세포의 이식은 허혈 유발 혈관 생성을 향상시킵니다 동맥 경화증 혈전증 VASC 생물학 2009; 29 : 61–66
https : //doiorg/101161/atvbaha108166496
[4] Ishii M, Shibata R, Shimizu Y, Yamamoto T, Kondo K, Inoue Y, Ouchi N, Tanigawa T, Kanemura N, Ito A, Honda H, Murohara T 다층 적응 형 재생성 세포 세포에 의해 생성 된 신규성 재생성 세포 세포 경색 int J cardiol 2014; 175 : 545–553
https : //doiorg/101016/jijcard201406034
Publication
저널 : iscience (6 월 23 일에 온라인으로 게시 됨)
제목 : 6 가지 전사 인자를 사용하여 심근 세포에 대한 성인 지방 세포의 직접 재 프로그래밍
저자 : Shingo Narita MD1, Kazumasa Unno MD, PhD1, Katsuhiro Kato MD, PhD1, Yusuke Okuno MD, PhD2, Yoshitaka Sato MD, Phd3, 4, Yusuke Tsuue 5, Fujikawa MD1, Yuuki Shimizu MD, PhD1, Ryo Hayashida MD, PhD1, Kazuhisa Kondo MD, PhD1, Rei Shibata MD, PhD6, Toyoaki Murohara MD, PhD1
제휴 : 1 Nagoya University 의과 대학, 일본 Nagoya University 의과 대학 심장학과; 2 Nagoya City University 의학 대학원, Nagoya 467-8601, Japan; 3 Nagoya University 의과 대학, Nagoya 466-8550, Japan; 4 프레스토, 일본 과학 기술 기관 (JST), 카와구치 332-0012, 일본; 5 Nagoya University 의과 대학, Nagoya 466-8550, 일본 소아과의 소아과; 6 Nagoya University 의과 대학, Nagoya 466-8550, Japan
doi : 101016/jisci2022104651
저널 : iscience (6 월 23 일에 온라인으로 게시 됨)
제목 : 6 가지 전사 인자를 사용하여 심근 세포에 대한 성인 지방 세포의 직접 재 프로그래밍
저자 : Shingo Narita MD1, Kazumasa Unno MD, PhD1, Katsuhiro Kato MD, PhD1, Yusuke Okuno MD, PhD2, Yoshitaka Sato MD, Phd3, 4, Yusuke Tsuue 5, Fujikawa MD1, Yuuki Shimizu MD, PhD1, Ryo Hayashida MD, PhD1, Kazuhisa Kondo MD, PhD1, Rei Shibata MD, PhD6, Toyoaki Murohara MD, PhD1
제휴 : 1 Nagoya University 의과 대학, 일본 Nagoya University 의과 대학 심장학과; 2 Nagoya City University 의학 대학원, Nagoya 467-8601, Japan; 3 Nagoya University 의과 대학, Nagoya 466-8550, Japan; 4 프레스토, 일본 과학 기술 기관 (JST), 카와구치 332-0012, 일본; 5 Nagoya University 의과 대학, Nagoya 466-8550, 일본 소아과의 소아과; 6 Nagoya University 의과 대학, Nagoya 466-8550, Japan
doi : 101016/jisci2022104651