재활용 이상이라고 불리는 새로운 질병 발달 메커니즘 - 다양한 합병증과 함께 알려지지 않은 원인이있는 불치의 유년기 토토 핫 병리를 밝혀냅니다

Kato Koji 조교수 (Kato Koji 조교수 (신생아 및 소아과 의학, Nagoya City University, Bristol University, UK), Nishio Yosuke (Nishio Yosuke) (신생아 및 소아과 의학, Nagoya City University 교수), Saito Shinji 교수) 연구원 (Nishio Yosuke) 연구원 (Nishio Yosuke), 연구원) 이전에 알려지지 않았으며 환자에서 볼 수있는 다양한 합병증의 메커니즘을 발견 한 다루기 어려운 소아 질환
　
연구 그룹은 먼저 Ritscher-Schinzel 증후군이라고 불리는 희귀하고 다루기 힘든 토토 핫을 가진 환자의 게놈 분석에 의해 먼저 3 개의 새로운 원인 유전자 인 Commd4, Commd9 및 CCDC93을 확인했습니다 다음으로, 본 발명자들은 엔도 좀에서 막 단백질의 재활용 기능에 관여하는 이들 유전자에 중점을 두었다 게놈 편집 기술을 사용하여, 우리는 Ritscher-Schinzel 증후군의 모델 세포 및 동물 모델을 구성하고 분석했으며, 막 단백질은 정상적으로 재활용되지 않았으며, 조직 발달에 중요한 역할을하는 다양한 막 단백질의 발현 수준이 감소했다 이로 인해 정상적인 기능을 수행 할 수 없어 Ritscher-Schinzel 증후군의 다양한 합병증이 발생할 수 있습니다

이 발견은 "엔도 솜 재활용 이상"이라는 토토 핫 개념을 보여줍니다 이 연구 결과는 Ritscher-Schinzel 증후군 환자에게 더 나은 의료 서비스를 제공하는 데 기여할뿐만 아니라 토토 핫 병리의 토토 핫 개념을 설명함으로써 치료할 수없는 소아 질환의 메커니즘을 이해하고 향후 치료를 개발하는 데 도움이되기를 바랍니다

이 연구 결과는 2025 년 7 월 3 일 (일본 시간) 과학 저널 "과학 번역 의학"에 발표되었습니다

・ Ritscher-Schinzel 증후군이라는 희귀하고 다루기 어려운 유년기 토토 핫에 대한 다수의 새로운 원인 유전자를 식별
・ ritscher-schinzel 증후군 개발 메커니즘으로서 엔도 좀 재활용 기능 장애 식별
・ ・ 재활용 이상으로 인한 다양한 막 단백질의 발현 감소가 합병증의 발달에 관여한다는 것을 확인했습니다

최근에, 게놈 기술의 발전으로 인해 다양한 희귀 한 유년기 토토 핫 원인 유전자가 차례로 밝혀졌습니다 원인 유전자는 토토 핫 자연사에 따라 수행 할 수있는 적절한 시험을 가능하게하고 분자 병리에 기초한 치료를 선택하는 것으로 밝혀 질 것으로 기대된다 그러나 소아 소아 희귀 질환의 희귀 성으로 인해 병력과 분자 병리에 대한 정보는 거의 없으며, 원인 유전자가 확인 되더라도 즉시 환자의 매일 의학적 치료가 개선되지는 않습니다 따라서 중요한 문제는 일일 의학적 치료를 개선하기 위해 원인 유전자를 명확히하는 방법입니다
우리의 연구 그룹은 2020 년 Ritscher-Schinzel 증후군 환자에서 VPS35L을 2020 년에 새로운 질병 유발 유전자로 확인했습니다 그러나 당시 토토 핫 자연사 또는 병리학 적 조건의 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 없습니다 따라서, 원인 유전자가 밝혀진 후에도, 우리는 이전과 같이 groping으로 환자의 다양한 증상을 처리해야했습니다
이 배경에 대한 반응으로, 환자에게 최적의 의료 서비스를 제공하기 위해서는 동일한 토토 핫 환자의 병력을 축적하고 자연사를 명확하게하고 상세한 병리학 적 메커니즘을 명확히하는 것이 필수적이었습니다 (그림 1)

국제 협력에서 연구 그룹은 유전자 Commd4, Commd9 및 CCDC93이 "Ritscher-Schinzel 증후군"의 새로운 원인 유전자임을 밝혀 냈습니다 이들 유전자에 돌연변이가있는 환자는 지연된 성장 발달, 이상 지질 혈증, 단백뇨 및 뇌 이형성증을 포함한 다양한 합병증을 가졌다 병력의 상세한 비교는이 시간을 분석 한 환자의 증상이 VPS35L 및 WASHC5와 같은 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 것으로보고 된 Ritscher-Schinzel 증후군의 경우와 많은 유사성을 가지고 있음을 보여줍니다 이것들은 Ritscher-Schinzel 증후군의 병리의 다양성을 보여주는 중요한 업적이며 토토 핫 개념을 재정의 할 수있는 기회이기도합니다
Ritscher-Schinzel 증후군의 원인으로 만든 유전자로 만든 단백질은 사령관 복합체 및 세척 복합체를 구성합니다 SNX17과 함께, 이들 복합체는 엔도 솜에서 "NPXY 모티프"라는 특정 아미노산 서열을 갖는 막 단백질을 재활용하는 것을 담당한다 따라서, 원인 유전자를 잃어버린 세포를 분석 할 때, 본 발명자들은 NPXY 모티프 및 LRP2를 갖는 막 단백질 LDL 수용체의 발현 수준이 일반적으로 감소되었음을 발견 하였다 이들 막 단백질의 기능 장애는 이상 지질 혈증 및 단백뇨와 관련이있는 것으로 알려져 있으며, 환자에서 보이는 증상의 발달에 관여하는 것으로 제안되었다 (도 2)

또한, 뼈 및 신경 조직으로부터 유래 된 세포를 사용하여 프로테옴 분석을 수행하였고, 각 조직의 발달에 중요한 다중 막 단백질의 발현이 감소되는 것으로 확인되었다 또한, 병리에 대한 우리의 이해를 더욱 심화시키기 위해, 우리는 VPS35L이 중추 신경계와 뼈 조직이 구체적으로 부족한 Ritscher-Schinzel 증후군으로 모델 마우스를 확립했으며, 특히 골 조직의 비정상적인 조절은 뼈 발달에 중요하다 이것은 NPXY 모티프를 갖는 FGF 수용체 및 LRP4와 같은 막 단백질의 발현의 변화에 ​​기인 한 것으로 생각된다 유사하게, 뇌 조직 분석은 APP 패밀리 및 SEZ6 패밀리 단백질에서 기능 장애를 제안했다 (도 3)

위의 결과는 Ritscher-Schinzel 증후군에 대한 배경이 사령관/세척 경로에서의 이상이 엔도 좀에서 막 단백질 재활용을 조절하여 각각의 조직에서 발달에 중요한 막 단백질의 기능 장애를 일으킨다는 것을 시사한다 이러한 발견에 근거하여, 연구 그룹은 토토 핫 엔도 좀 재활용 장애의 토토 핫 개념을 제안합니다

Ritscher-Schinzel 증후군에 대한 새로운 원인 유전자의 식별은 증후군으로 진단되지 않은 새로운 환자로 이어졌으며, 이는 임상 증상에 대한 이해를 발전시켰다 이것은 토토 핫 자연사에 대한 더 깊은 이해를 제공하고 환자에게보다 적절한 치료를 제공하는 데 도움이 될 것입니다 또한, 분자 메커니즘이 명확 해졌으며, 향후 치료가 발달로 이어질 것으로 기대됩니다

endosomal : 세포막의 침윤에 의해 형성된 소포이며, 세포 외부에서 영양소를 흡수하고 세포막 단백질의 재활용에 역할을한다 엔도 솜의 재활용 기능으로 인해, 포함 된 세포막 단백질 중 일부는 세포막의 항상성을 유지하는 세포막으로 되돌아 간다

Proteome Analysis : 세포 및 조직에 존재하는 모든 단백질 (프로테옴)을 종합적으로 분석하는 방법 단백질 발현 수준 및 상호 작용을 조사함으로써, 세포, 병리 및 유전자 돌연변이의 효과를 이해하는 것이 유용 할 수있다

FGF 신호 : 섬유 아세포 성장 인자 (FGF)가 세포 표면 수용체 (FGF 수용체)에 결합 할 때 활성화되는 세포 내의 신호 전달 경로 세포 증식, 분화, 생존 및 이동을 포함하여 발달 및 조직 유지에 중요한 역할을합니다

Wnt 신호 : 이것은 Wnt 단백질이라는 분비 인자가 LRP 단백질과 같은 세포 표면의 수용체에 결합 할 때 활성화되는 세포 내 신호 전달 경로이다 이 신호는 세포 운명 결정, 증식, 분화 및 마이그레이션에 깊이 관여합니다

APP 패밀리 단백질 : 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 및 유사한 단백질, APLP1 (APP- 유사 단백질 1) 및 APLP2로 구성된 단백질 그룹 그것은 주로 뉴런 발달 및 시냅스 기능의 조절에 관여한다

SEZ6 패밀리 단백질 : SEZ6 (발작 관련 유전자 6), SEZ6L (SEZ6- 유사), SEZ6L2 (SEZ6- 유사 2)로 구성된 막 단백질의 패밀리 그것은 주로 뇌에서 표현되며 신경 발달, 시냅스 형성 및 기능 조절에 관여합니다

일본 의학 연구 개발 기관 (AMED) 진실한 토토 핫에 대한 실용적 연구 프로젝트 : 통합 된 통합 이해 통합 된 이해 및 치료 방법의 발병 : 막 단백질 재활용 시스템의 고장에 의한 막 단백질 재활용 시스템의 통합 된 이해 (JP24EK09646)
일본 의료 연구 개발 기관 (AMED) 생명 과학 연구 지원 약물 발견을위한 기본 프로젝트 등 고급 기술 지원 기본 플랫폼 (BINTS) "차세대 토토 핫 모델을위한 동물 만들기"(JP21AM0101120)
과학 연구를위한 JPysion 계열 보조금 프로젝트 (JP20K16897, JP23KJ1817, JP23K14945, JP23KK0284, JP20K21583, JP20H05700)
Takeda Science Promotion Foundation, 공익 단체 설립 재단
verclateble diseases Research Foundation, 공익 단체 설립 재단
카타르 국립 연구 기금 (NPRP11S-0110-180250)
EndConnect European Research Training Network (No953489)
과학 기술 개발 기금, 이집트 과학 연구 및 기술 아카데미 (33650)
Wellcome Trust (104568/z/14/z, 220260/z/20/z)
의료 연구위원회 (MRC) (MR/L007363/1, MR/P018807/1)
Royal Society Noreen Murray Research 교수 (RSRP/R1/211004)

[논문의 제목]
선천적 다중 기관 기형 증후군, Ritscher-Schinzel 증후군은 엔도 솜 재활용 병증입니다

[저자]
Kohji Kato1,2 †*, Yosuke Nishio2,3,4,5 †, Kirsty J McMillan1,6, Aljazi Al-Maraghi7, Hester Y Kroes8, Mohamed S Abdel-Hamid9, Emma Jones1, Shrestha Shaw1, Ayohohida Otsuji2,10, Yuka Murofushi2, Waleed Aamer7, Ajaz A Bhat11, Jehan Alrayahi12, Ammira S Al-Shabeeb Akil11, Elbay Aliyev7, Ellen van Binsbergen8, Etienne J Janssen13, Kazi Mahnaz Mehrin14, Kazi Mahnaz Mehrin14 Ryosuke Kobayashi15,16, Takuro Horii16, Izuho Hatada16,17, Akihiko Saito18,19, Mitsuharu Hattori20, Yoshihiko Kawano21, Philip A Lewis22, Kate J Heesom22, Takeshi Takarada23 Matsushita25, Tomoo Ogi4, Rebeka Butkovic1, Chris Danson1, Kevin A Wilkinson26, Khalid A Fakhro7,27,28, Maha S Zaki29, Shinji Saitoh2*, Peter J Cullen1*

제휴
생화학 1school, 생명 과학부, 브리스톨 대학교, 브리스톨 BS8 1TD, 영국
나고야 시티 대학교 의학 대학원 대학원, 나고야, 467-8601, 일본
Nagoya University, Nagoya, Nagoya, 466-8550, Japan
4 Nagoya, Nagoya University, Nagoya University, 464-0805, Japan
5 Medical Genomics Center, Nagoya University Hospital, Nagoya, 466-8550, Japan
6 생화학, 세포 및 시스템 생물학, ISMIB, 리버풀 대학교, 리버풀 L69 3BX, 영국
7 인간 유전학, Sidra Medicine, 26999, Doha, Qatar
8 유전학, Utrecht, Utrecht, Utrecht, 3584 CX Utrecht, The Netherlands
9Medical Molecular Genetics Department, Human Genetics and Genome Research Institute, Cairo, National Research Center, 12622, 이집트
25292_25443
11 Precision Genomics and Translational Omics Lab, Depabolic 및 Mendelian Disorders Translational Research Program, Sidra Medicine, Doha, 26999, Qatar
12 소아 방사선과, Sidra Medicine, Doha, 26999, Qatar
13 소아과, 대학 의료 센터 Maastricht, Mosakids Children 's Hospital, Maastricht, 6229 HX, 네덜란드
14 Nagoya City University 의학 대학원 대학원 의과 대학, Nagoya, 467-8602, Japan
15 일본의 Ebetsu, Rakuno Gakuen University, Rakuno Gakuen University, 수의과 대학 수의과 의사
16 Gunma University, Gunma University, 371-8511, Japan
17viral 벡터 핵심, Gunman University 이니셔티브 (Giar), Gunma, 371-8512, Japan
18 Niigata University, Niigata, 951-8510, Japan의 Niigata University 의료 과학 대학원 신장 연구 센터의 응용 분자 의학 부서 *연구 당시
19 19559_26744 | 1951-8510, 일본의 Niigata University Medical and Dental Sciences, Niigata University의 의료 및 치과 과학 대학원의 신장 연구 센터, 임상 신장 및 류마티스의 193division
20 나고야시 대학교, 제약 과학 대학원, 나고야, 467-8603, 일본
21 Toyota, Toyota, 471-8513, Japan
22Bristol proteomic 시설, 브리스톨 대학교, 브리스톨 BS8 1TD, BS8 BS8 생화학 학교
23 재생 과학, Okanama University 대학원 의과 대학원, 치과 및 제약 과학, Okanama, 700-8558, Japan
24 Nagoya City University 의학 대학원, Nagoya, 467-8602, Japan
25 Nagoya University, Nagoya, 466-8550, Japan
26SHOOL, 생리학, 약리학 및 신경 과학, 브리스톨 대학교, BS8 1TD, 영국
27 Genomic Medicine, Weill Cornell Medical College, Doha, 24144, Qatar
28 건강 및 생명 과학, Hamad Bin Khalifa University, Doha, 34110, Qatar
29 Clinical Genetics Department, Human Genetics and Genome Research Institute, National Research Center, Cairo, 12622, 이집트
†이 저자들은 똑같이 기여했습니다
* 해당 저자

[출판 된 Academic Journal]
Academic Journal Name Science Translational Medicine
doi 번호 : 101126/scitranslmedadt2426